藥物成癮的發(fā)生是一個(gè)迅速的躍遷過程:從很少的、偶爾的用藥行為跳躍到長(zhǎng)期的、穩(wěn)定的成癮狀態(tài)。這個(gè)過程的發(fā)展有多快 ? 有多少比例的用藥者會(huì)成癮 ? 成癮所涉及的腦機(jī)制是什么 ? 要回答這些問題 ,動(dòng)物模型是*的。因?yàn)楹茱@然 ,不能在人體上進(jìn)行用藥的試驗(yàn) ,同樣也很難在人體上進(jìn)行相關(guān)的腦機(jī)制研究。自身給藥( self - administration)模型利用操作性條件反射原理 ,動(dòng)物在做出程序所設(shè)定的動(dòng)作后 ,即可獲得一定量的藥物。由于該模型較好地模擬了人類的用藥行為 ,故在成癮研究中得到了廣泛的應(yīng)用。

1 自身給藥模型設(shè)備

1.1 硬件

自身給藥系統(tǒng)由計(jì)算機(jī)、連接板卡、線纜、實(shí)驗(yàn)操作籠組成。計(jì)算機(jī)為普通的 PC 兼容機(jī) ,板卡接口的數(shù)目決定一臺(tái)計(jì)算機(jī)可以控制的試驗(yàn)籠的多少 ,也就是一次可以做多少只動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)。試驗(yàn)籠裝配有輸入輸出設(shè)備 ,輸入設(shè)備一般有鼻觸、踏板;輸出設(shè)備包括燈光、聲音、給藥裝置。給藥裝置根據(jù)給藥方式的不同 ,可以有食物泵、液體泵、注射泵 ,顱內(nèi)給藥需要微注射泵。靜脈或顱內(nèi)給藥動(dòng)物的輸液管均經(jīng)保護(hù)管、轉(zhuǎn)軸( swivels)與輸液泵相連 ,轉(zhuǎn)軸允許動(dòng)物自由活動(dòng)的同時(shí)輸液管不會(huì)纏繞打結(jié)。

1.2 軟件

自身給藥裝置在經(jīng)歷了繼電器控制、集成電路控制之后 ,目前已發(fā)展到軟件控制。該類程序一般都借用工業(yè)上使用的 state notation程序 ,利用程序語(yǔ)言設(shè)計(jì)。國(guó)外有很多成熟的商業(yè)行為學(xué)實(shí)驗(yàn)軟件，國(guó)內(nèi)少數(shù)科研單位編制了自己的行為實(shí)驗(yàn)軟件。較早的有北京醫(yī)科大學(xué)中國(guó)藥物依賴性研究所王衛(wèi)平等于1994年報(bào)道的自身給藥控制系統(tǒng)（self administration control system，SACS）。寧波市微循環(huán)與莨菪類藥研究所的張富強(qiáng)使用 Borland Delphi編制的 Superstate，界面十分友好易用，可以實(shí)現(xiàn)絕大多數(shù)的自身給藥實(shí)驗(yàn)。

2 自身給藥的類型

2.1 給藥途徑

自身給藥可以通過幾乎所有的臨床給藥途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)。使用多的是靜脈給藥 ,另外還有顱內(nèi)給藥、口服給藥、吸入給藥。靜脈給藥較好地模擬了人類阿片類藥物的使用方式。其給藥量準(zhǔn)確 ,容易控制 ,起效迅速 ,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物需接受靜脈埋管手術(shù) ,對(duì)實(shí)驗(yàn)室的無(wú)菌設(shè)施有一定的要求 ,實(shí)驗(yàn)維護(hù)有一定的難度 ,長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)靜脈留置管容易堵塞、脫落。

顱內(nèi)給藥包括腦室給藥和核團(tuán)給藥 ,不存在血腦屏障和首過效應(yīng)的問題 ,便于觀察藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接作用。如果藥物的鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)痛效應(yīng)與強(qiáng)化效應(yīng)分別作用于不同的腦區(qū) ,那么顱內(nèi)給藥則可以有效地研究藥物的強(qiáng)化效應(yīng)并避免藥物的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效應(yīng)的干擾。核團(tuán)給藥劑量低 ,要求定位準(zhǔn)確 ,同樣存在感染和埋管脫落的問題 ,并且藥物局部注射可能會(huì)引起注射局部pH值、滲透壓、離子平衡等非特異性改變 ,藥物可能彌散到其它腦區(qū) ,動(dòng)物多次自身給藥后給藥局部可能失活 ,注射時(shí)要避免壓力對(duì)腦區(qū)的損傷，另外 ,還要證明全身給藥與當(dāng)前顱內(nèi)給藥是相同的機(jī)制。總體上 ,其對(duì)于腦獎(jiǎng)賞中樞的定位研究以及不同腦區(qū)的機(jī)制提供了*的手段。

口服給藥可以是攝入摻有藥物的飼料 ,或飲用含藥物的液體 ,或經(jīng)由胃內(nèi)插管給藥。此種方法操作方便 ,無(wú)需手術(shù) ,可以作大樣本的研究。主要應(yīng)用于酒濫用的研究 ,但干擾因素較多 ,很多藥有苦味 ,很難找到合適的添加劑 ,容易受到食欲的影響 ,攝入的液體量、成分必須統(tǒng)一、規(guī)范。

吸入給藥能da程度地模擬尼古丁、可ka因、大麻及揮發(fā)性溶劑等物質(zhì)的濫用方式 ,但動(dòng)物多數(shù)不愿吸入煙霧 ,給藥量不易精確 ,技術(shù)要求較高 ,設(shè)備昂貴 ,使用受到限制。

由于技術(shù)的進(jìn)步 ,目前自身給藥試驗(yàn)時(shí)動(dòng)物不僅可以自由地在籠中活動(dòng) ,甚至可以擺脫給藥導(dǎo)管的限制 ,在隨身輸液泵和電子技術(shù)的支持下 ,實(shí)現(xiàn)更大限度的自由活動(dòng)。這項(xiàng)革新性技術(shù)目前主要應(yīng)用在顱內(nèi)給藥(可避免動(dòng)物活動(dòng)拉伸輸液管造成的給藥量不準(zhǔn)確)或大動(dòng)物身上。

2.2 給藥程序

根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的不同 ,給藥程序可分為簡(jiǎn)單程序、累進(jìn)比率、復(fù)合程序和二次程序。簡(jiǎn)單程序有固定比率 (fixed ratio , FR) 和固定間隔 (fixed interval ,FI) 。固定比率可以反映藥物的激發(fā)作用 ,固定比率成模快 ,使用較多 ,但有人認(rèn)為其只能反映人類用藥的啟動(dòng)反應(yīng) ,對(duì)強(qiáng)迫性用藥行為和強(qiáng)烈的藥物渴求反映不夠[6 ]。間隔程序描述動(dòng)物碰觸開關(guān)行為與獲得強(qiáng)化藥物的時(shí)間延遲關(guān)系 ,指在實(shí)驗(yàn)中設(shè)定一定的時(shí)間間隔 ,動(dòng)物在間隔期的反應(yīng)不會(huì)得到獎(jiǎng)賞 ,而非間隔期的行為則可獲得獎(jiǎng)賞。固定間隔可以反映藥物的非特異性作用。

累進(jìn)比率(progressive ratio ,PR)一般呈指數(shù)式上升 ,根據(jù)動(dòng)物的斷點(diǎn)(break point)來(lái)表現(xiàn)藥物的強(qiáng)化屬性。傳統(tǒng)累進(jìn)比率方法強(qiáng)調(diào)斷點(diǎn) ,實(shí)驗(yàn)周期較長(zhǎng) ,一般為一個(gè)月左右。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在斷點(diǎn)后由于比率太高而失望 ,對(duì)踏板失去興趣 ,連續(xù) 1 - 3 d 不能得到藥物注射 ,影響了藥物維持所必須達(dá)到的血濃度 ,使得重復(fù)實(shí)驗(yàn)時(shí)踏板次數(shù)不穩(wěn)定。王衛(wèi)平等采用每日比率累進(jìn)法 ,以每日所能達(dá)到的比率值為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) ,每天實(shí)驗(yàn)時(shí)間 22 - 23 h , 每天的比率均重新開始 ,避免了連續(xù)幾天得不到藥物的問題 ,使藥物血濃度始終維持在相對(duì)穩(wěn)定的水平 ,這樣更符合精神依賴性藥物維持的基本原理。另一優(yōu)點(diǎn)是縮短了實(shí)驗(yàn)周期 ,使累進(jìn)比率實(shí)驗(yàn)?zāi)茉?/span>10 d內(nèi)得到結(jié)果。

二次強(qiáng)化程序?qū)⒁捤幮袨?/span>(drug seeking)與用藥行 為 ( drug taking ) 分 離 , 動(dòng) 物 碰觸覓藥桿(the seeking lever)并不能直接得到藥物 ,而是獲得按壓給藥桿(the taking lever)的機(jī)會(huì) ,按壓給藥桿之后獲得獎(jiǎng)賞 ,以此模擬人類為獲得藥物所作的努力[8 ],并有效地減小了藥物的直接影響。二次程序多用于靈長(zhǎng)類動(dòng)物 ,目前用于嚙齒類的也日益增多。

2.3 給藥時(shí)間

長(zhǎng)時(shí)程給藥 ( long - access , LgA) 與短時(shí)程給藥(short - access , ShA)其自身給藥的模式會(huì)有很大的差別。有很多研究顯示了這種差異并探討了其神經(jīng)機(jī)制。例如Vanderschuren先訓(xùn)練大鼠接受可ka因*自身給藥(limited cocaine self - administration) ,然后給予足底電擊伴條件信號(hào) ,發(fā)現(xiàn)大鼠的覓藥行為被顯著地抑制;相同的大鼠隨后接受了可ka因加量給藥(extended cocaine taking)訓(xùn)練 ,此時(shí)厭惡性條件刺激的信號(hào)便不能抑制大鼠的覓藥行為 ,實(shí)驗(yàn)者同時(shí)還證明了大鼠的脫抑制既非喪失恐懼感 ,也非對(duì)藥物的激勵(lì)效應(yīng)敏感化 ,從而認(rèn)為這種現(xiàn)象反映了成癮者即使面臨不良后果仍要用藥的強(qiáng)迫性用藥行為。而Mantsch等發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)程組藥物的攝入量明顯高于短時(shí)程組 ,并且長(zhǎng)時(shí)程組更易于復(fù)發(fā) ,LgA組的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激素水平和基因表達(dá)與 ShA組有顯著性差異 ,相關(guān)腦區(qū)的分子改變亦不相同。認(rèn)為這可能是成癮的機(jī)制之一。

3 自身給藥模型的代表性

要證明自身給藥確實(shí)反映了人類的成癮行為,首先必須證明動(dòng)物的給藥行為確實(shí)是藥物的獎(jiǎng)賞效應(yīng)導(dǎo)致的 ,而藥物可能對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的自主活動(dòng)和探索活動(dòng)產(chǎn)生影響 ,很多精神活性物質(zhì)可以提升動(dòng)物的自主活動(dòng) ,從而有可能引發(fā)偶然的壓桿或鼻觸行為。解決的辦法是設(shè)置自身對(duì)照或同軛(yoked)對(duì)照。自身對(duì)照采用兩個(gè)給藥觸發(fā)裝置 (鼻觸或杠桿) :有效裝置與無(wú)效裝置。藥物可能對(duì)兩個(gè)給藥裝置的觸發(fā)行為都有影響 ,計(jì)算多個(gè)動(dòng)物兩個(gè)裝置的觸發(fā)均值可以看出強(qiáng)化效應(yīng)對(duì)給藥行為的影響。Yoked對(duì)照采用配對(duì)設(shè)計(jì) ,一個(gè)動(dòng)物的壓桿行為同時(shí)觸發(fā)兩個(gè)動(dòng)物的給藥 ,同時(shí)記錄兩個(gè)動(dòng)物的壓桿行為 ,比較組間的差異 ,則可得出強(qiáng)化效應(yīng)及非特異性作用的多少。例如小鼠可形成東莨菪堿自身給藥 ,但是 Yoked組的觸發(fā)行為也輕度增高 ,說(shuō)明東莨菪堿的自身給藥至少部分是因?yàn)樗幬镏苯幼饔脤?dǎo)致的活動(dòng)增高引起的。

4 自身給藥的影響因素

4.1 實(shí)驗(yàn)對(duì)象

不同物種在自身給藥的獲得及維持上有著不同的特點(diǎn)。同一物種不同品系即使在相同給藥模式下 ,血藥濃度相當(dāng) ,也存在反應(yīng)模式的差別[11 , 12 ]。猴是群居動(dòng)物 ,有著與人類社會(huì)相似的社會(huì)等級(jí)。Morgan等發(fā)現(xiàn) ,低等級(jí)的猴更易形成可ka因自身給藥 ,并具有與高等級(jí)猴不同的生物學(xué)改變。

4.2 藥物因素

不同的給藥方法不但可以影響自身給藥的形成速度 ,還可以影響藥物的強(qiáng)化屬性。例如Morgan等報(bào)道使用無(wú)節(jié)制自身給藥(binge self - administration) 加剝奪訓(xùn)練 ,可以使大鼠對(duì)可ka因的強(qiáng)化效應(yīng)敏感化 ,而采用普通的 FR給藥程序則無(wú)此效應(yīng)。

由于人類普遍存在多種精神活性物質(zhì)混合使用的情況 ,成癮模型對(duì)此現(xiàn)象也進(jìn)行了模擬研究。很多研究發(fā)現(xiàn)預(yù)先暴露于一種成癮物質(zhì)可以影響其它成癮物質(zhì)的使用，一般是促進(jìn)作用。

4.3 環(huán)境與應(yīng)激

對(duì)成癮物質(zhì)的易感性是當(dāng)前研究熱點(diǎn)之一。相關(guān)的基因研究提示基因差別并不能*解釋易感性的不同 ,環(huán)境和應(yīng)激也發(fā)揮著十分重要的作用。有關(guān)環(huán)境與應(yīng)激對(duì)成癮行為影響的研究數(shù)量眾多 ,并且十分深入。如 Kosten 等的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn) ,出生后即接受隔離應(yīng)激的鼠成年后更易于可ka因成癮。

環(huán)境從很多方面影響自身給藥的用藥行為。尼古丁的欣快、強(qiáng)化、精*應(yīng)較其它成癮藥物小很多 ,但其濫用潛力卻與那些藥物相當(dāng)或超過它們 ,戒煙的難度絲毫不低于其它成癮物質(zhì)。可能的解釋是環(huán)境信號(hào)構(gòu)成條件性強(qiáng)化因子 ,并具有強(qiáng)大的動(dòng)機(jī)屬性 ,從而維持濫用。

Falk于1961年發(fā)現(xiàn),當(dāng)每分鐘給予限食的大鼠一粒食物時(shí),短時(shí)間內(nèi)大鼠飲用大量的液體。他將這種現(xiàn)象命名為程序誘導(dǎo)的煩渴 ( schedule - inducedpolydipsia ,SIP)[18]。這一現(xiàn)象很快用于成癮的研究。在訓(xùn)練SIP同時(shí)加入藥物即為程序誘導(dǎo)的自身口服給藥(schedule - induced oral drug self - administration)。在SIP行為的啟發(fā)下,Singer 等建立了程序誘導(dǎo)的靜脈自身給藥模型,并開展了系列的研究。程序性供應(yīng)食物使得通常條件下無(wú)法建立靜脈自身給藥行為的藥物形成穩(wěn)定的自身給藥行為。

5 利用自身給藥模型所作的代表性研究

5.1 驗(yàn)證藥物的依賴性

由于自身給藥模型是建立在強(qiáng)化的基礎(chǔ)上,所以被用來(lái)評(píng)定藥物的依賴性。例如gamma -hydroxybutyric acid (r-羥丁酸)成功地應(yīng)用于減輕酒和阿片類的戒斷癥狀 ,那么其本身有無(wú)精神依賴性Fattore 等利用自身給藥模型和條件性位置偏愛(CPP)模型 ,證明了r-羥丁酸能在鼠身上形成自身給藥和CPP ,從而為其臨床應(yīng)用提出了警告。哈鷹，王桂林等應(yīng)用自身給藥模型分別驗(yàn)證了鹽酸羥考酮(oxycodone hydrochloride) 和二qing埃tuo啡的精神依賴性 ,為臨床應(yīng)用提供了參考。

5.2 對(duì)成癮涉及腦區(qū)的研究

利用顱內(nèi)自身給藥可以評(píng)定與藥物強(qiáng)化特性相關(guān)的腦區(qū)。例如McKinzie 等的研究顯示可ka因的強(qiáng)化效應(yīng)與伏核的殼(shell)區(qū)關(guān)系密切 ,而與核(core)區(qū)的關(guān)系不明顯。陸林等利用靜脈自身給藥研究了可ka因戒斷三個(gè)月不同時(shí)期大鼠腹側(cè)被蓋區(qū)和伏核的分子適應(yīng)性變化。綜合許多動(dòng)物自身給藥和人類功能影像的研究 ,目前認(rèn)為條件刺激和信號(hào)對(duì)復(fù)吸的發(fā)生起關(guān)鍵的作用 ,而其神經(jīng)機(jī)制則集中指向杏仁核、前扣帶回、眶額皮質(zhì)等腦區(qū)。

5.3 易感素質(zhì)研究

大量的臨床觀察及研究顯示成癮者具有人格素因。自身給藥對(duì)此進(jìn)行了模擬研究。研究表明大鼠在新奇環(huán)境的探索活動(dòng)與酒精的自身給藥的形成速度存在正相關(guān)。Mantsch等也發(fā)現(xiàn)新奇環(huán)境反應(yīng)高者更易形成自身給藥,給藥更規(guī)律,藥量更大。

5.4 尋找成癮的治療和預(yù)防方法

自身給藥模型可以用于戒毒新藥或待開發(fā)化學(xué)物的有效性及不良反應(yīng)的研究。例如利用自身給藥模型觀察多巴胺再攝取抑制劑2β-propanoyl-3β-(4-tolyl)-tropane(PTT)[29],可ka因同型物HD - 23對(duì)可ka因自身給藥的影響。單次注射藥物可引燃(prime)復(fù)吸行為 ,而某些物質(zhì)可提高引燃閾值,從而有可能成為預(yù)防復(fù)吸的藥物。

5.5 對(duì)復(fù)吸相關(guān)機(jī)制的研究

由于戒斷癥狀的持續(xù)期及強(qiáng)度明顯與復(fù)吸的發(fā)生不平行,部分成癮物質(zhì)軀體戒斷癥狀很輕 ,以致有些學(xué)者否定負(fù)性強(qiáng)化對(duì)于復(fù)吸的作用。但近人們對(duì)于戒斷癥狀有了新的認(rèn)識(shí):戒斷癥狀可以條件化。例如脫毒過后的病人回到用藥的環(huán)境即會(huì)體驗(yàn)強(qiáng)烈的條件性戒斷癥狀。對(duì)戒斷癥狀的認(rèn)識(shí)轉(zhuǎn)向了所有成癮藥物都很常見的、本質(zhì)上更具有激發(fā)性的負(fù)性情感狀態(tài)。負(fù)性情感狀態(tài)不僅通過負(fù)性強(qiáng)化,還通過改變正性強(qiáng)化刺激的調(diào)節(jié)點(diǎn) ,增加藥物的正性效應(yīng)和條件性正性藥物效果,從而具有動(dòng)機(jī)屬性。

自身給藥是一種建立在隨機(jī)行為基礎(chǔ)上,通過強(qiáng)化得到的操作式行為反應(yīng)。行為藥理學(xué)認(rèn)為:隨機(jī)行為形成的操作式條件反射,其產(chǎn)生和維持都依賴于行為的結(jié)果,即某些“美好的”或可避免“壞的”結(jié)果,該結(jié)果可使隨機(jī)行為的重復(fù)概率增加,引發(fā)該結(jié)果的因素稱為強(qiáng)化因子。因此,理論上可以建立反映負(fù)性強(qiáng)化機(jī)制的自身給藥模型,但由于認(rèn)識(shí)上的差異以及技術(shù)方面的原因,目前自身給藥模型主要建立在正性強(qiáng)化機(jī)制的基礎(chǔ)上。

Goldberg等用綠燈亮表示注射納洛酮 ,猴子壓桿使綠燈熄滅并停止注射納洛酮60s,一開始動(dòng)物會(huì)在燈亮和藥物注射后壓桿,經(jīng)過燈光與注射多次匹配訓(xùn)練 ,嗎啡依賴猴子可學(xué)會(huì)在綠燈亮之后、藥物注射之前即壓桿。這一動(dòng)物模型反映了條件性戒斷的負(fù)性強(qiáng)化屬性。

綜上:自身給藥模型較好地模擬了成癮的行為學(xué)特征，是當(dāng)前成癮研究的主要?jiǎng)游锬Ｐ汀Ｆ溆绊懸蛩匾草^多，同時(shí)也為成癮的研究提供了不同的側(cè)面，隨著技術(shù)的發(fā)展和科學(xué)理念的更新，成癮的動(dòng)物模型必將得到不斷的發(fā)展，成癮的研究將不斷深入，人們對(duì)成癮的理解也會(huì)更加全面。